| franfabienne |
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| Anmeldungsdatum: 03.07.2004 |
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Anfang der 1920er Jahre reiste eine in China lebende Amerikanerin durch die gesamten Vereinigten Staaten auf der Suche nach Ärzten, die die Ursache der geistigen Behinderung ihrer kleinen Tochter diagnostizieren und behandeln könnten. Selbst nach vielen Konsultationen und Untersuchungen fand sich niemand, der ihr half. Die Mutter war Pearl. S. Buck, eine mehrfach ausgezeichnete und 1938 mit dem Nobelpreis für Literatur geehrte Schriftstellerin. In ihrem Buch "The Child Who never Grew" (frei übersetzt: Das Kind, das sich nie entwickelte) fasste sie 1950 ihre vielen leidvollen Erfahrungen zusammen.
Erst etwa 1960 erhielt sie die Gewissheit, dass ihre Tochter, seinerzeit schon erwachsen und geistig schwer behindert, PKU hatte. Auch wenn der Tochter nicht mehr geholfen werden konnte, fand Pearl S. Buck auch noch die Kraft zu tröstenden Worten für andere Familien mit dem gleichen Schicksal.
Jenseits des Atlantiks, in Norwegen, bahnte sich ebenfalls der Zwanzigerjahre ein anderes Familienschicksal an: 1923 heirateten Harry und Borgney in England. Sie hatten 2 Kinder, die Tochter Liv und einige Jahre später den Sohn Dag, die beide eine schwere geistige Behinderung entwickelten. Auch diese Eltern suchten in ihrer Verzweiflung Hilfe bei vielen Ärzten, doch vergeblich. Auf einem familiär bedingten Umweg erhielt Borgney Egeland eine Empfehlung an Dr. Asborn Folling in Oslo. Als sie ihn zum ersten Mal Urinproben ihrer Kinder brachte, ahnte Folling noch nicht, das er eine bis dahin unbekannte Störung entdecken würde. Immer wieder zeigte sich in den Urinproben nach Zugabe von Eisen(III)-Chlorid eine grüne Farbe, die nach einigen Minuten verschwand. Täglich brachte Borgney Egeland den Urin ihrer Kinder zu Folling, nach seiner späteren Schätzung mindestens 20Liter in 2 Monaten.
Es war ein glücklicher Umstand, das sich Folling während seiner medizinischen Ausbildung auch gründliche Kenntnisse in Chemie angeeignet hatte. Im Anschluss an seine ärztliche Praxis arbeitete er täglich stundenlang in seinem mit einfachsten Mitteln ausgestatteten Labor, um die unbekannte Substanz zu isolieren und zu identifizieren.
Schließlich hatte er die Gewissheit, das es sich um Phenylbrenztraubensäure handelte. Aus ihren Oxidationsprodukten Benzaldehyd und Oxalsäure sowie aus der Berechnung des Molekulargewichtes der Reinsubstanz hatte er Rückschlüsse auf deren Struktur gezogen. Außerdem konnte er nachweisen, das synthetisch hergestellte Phenylbrenztraubensäure die gleiche Grünfärbung im Urin verursachte.
Anschließend testete er weitere 430 in verschiedenen Instituionen untergebrachte Kinder und darunter 8 Fälle, bei denen er ebenfalls die Ausscheidung dieser Substanz nachweisen sowei Gemeinsamkeiten mit der zerbralen Schädigung der Geschwister Egeland beschreiben konnte.
Es wurde Folling klar, das es einen Zusammenhanf zwischen der vermehrt ausgeschiedenen Phenylbrenztraubensäure und der zerebralen Schädigung geben und ein tief greifender Stoffwechseldefekt vorliegen musste. Wegen der strukturellen Ähnlichkeit vermutete er die Aminosäure Phenylalanin als Ursache, auch weil er bei einem Betroffenen zeigen konnte, das nach einer Belastung mit dieser Aminosäure eine erhöhte Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure auftrat.
In seiner Publikation "Über Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillität" legte er im Jahr 1934 zum ersten Mal den Zusammenhang zwischen einem "Irrtum" im menschlichen Eiweißstoffwechsel und einer geistigen Behinderung dar - ein Meilenstein, wie sich später herrausstellen sollte, der im weiteren Verlauf des 20.ten Jahrhunderts entscheidund zu grundlegenden Veränderungen der Kinderheilkunde beitragen sollte. Für die beiden Kinder der Familie Egeland kamen diese Erkentnisse zu spät: Während der Sohn schon in jungen Jahren starb, verbrachte seine Schwester bis zu ihrem Tod im 51. Lebensjahr lange Zeit in Pflegeheimen. Nur Borgney Egeland überlebte ihren Mann und ihre beiden Kinder, bis sie 1991 hochbetagt verstarb.
Auch in den Jahren nach seiner ersten Veröffentlichung ließ die von ihm entdeckte Stoffwechselstörung, die in Norwegen schon seinen Namen trug, Folling nicht mehr los. Zusammen mit Mitarbeitern entwickelte er ein mikroboilogisches Verfahren, mit dem schon 1938 der Nachweis erhöhter Phenylalaninspiegel in Harn und Blut der Betroffenen gelang.
Weitere Untersuchungen ergaben, dass unter den 10 erstbeschriebenen Fällen 4 geschwisterpaare waren, so das Folling Rückschlüsse auf die Erblichkeit des Defektes zog, also auf einen "inborn error of metabolism" ("angeborener Irrtum des Stoffwechsels). Dieser Begriff war 1908 und 1909 von dem englischem Arzt Sir Archibald Garrod bei Vorlesungen und in Veröffentlichungen eingeführt worden, denn Garrod hatte schon damals erkannt, das bei bestimmten Krankheitsbildern ein Zusammenhang zwischen Genfunktion und den Enzymen, also "Stoffwechselregulatoren", bestehen müsste. FOllings Verdacht erhärtete sich bei weiteren Familienuntersuchungen, wobei sich bei 34 Patienten die Blutsverwandschaft der Eltern der Betroffenen in 4 Familien zeigte. Dadurch kam der Verdacht auf einen rezessiven Erbgang auf.
Aufgrund der vielen methodischen Schwierigkeiten, die es in der zweiten Hälfte der 1930er Jahre noch gab, gelang es Folling noch nicht, den Heterozygotenstatus der Eltern der Betroffenen nachzuweisen. Auch waren kaum Einzelheiten über Phenyalanin bekannt, also über diejenige Aminosäure, die nach der Vermutung von Folling in einem Zusammenhang mit der von ihm entdeckten Stoffwechselstörung stand.
Phenylalanin war bereits aus Keimlingen von Hülsenfrüchten und später aus Hydrolysaten verschiedener Proteine isoliert worden. Erst 1934, also im gleichem Jahr wie Follings erste Veröffentlichung, erkannten die beiden US-amerikanischen Biechemiker Womack und Rose, dass es sich um eine "essenzielle", heute als "unentbehrlich" bezeichnete Aminosäure handelte.
Der lange Weg zur boichemischen Ursache der PKU"
Die Jahre nach der grundlegenden Veröffentlichung von Folling waren geprägt von bedeutenden Erkenntnissen, aber auch von bedauerlichen Irrtümern. So herrschte zum Beispiel die Meinung vor, das die Aminsäure Phenylalanin im Stoffwechsel zu Phenylbrenztraubensäure abgebaut wird. Außerdem erwies es sich bei allen experimentellen Untersuchungen als großer Nachteil, das Phenylalanin damals nicht ausreichenden Mengen und reiner Form, als "L-Form" wie in der Natur, zur Verfügung stand und auch noch nicht quantitativ bestimmt werden konnte.
Daher überwogen zunächst Veröffentlichungen über den Klinischen Verlauf der Störung, die von Folling als "imezillitas phenylpyruvica" bezeichnet worden war und für die dann der englishe Genetiker Penrose den Begriff Phenylketonurie prägte, d.h. Ausscheidung von "Phenylketonen" im Urin. Ausgehend von der amerikanischen Agentur "Becker und "Becker", die im Auftrag von Zeitschriften für Laien verständliche Wissenschaftsbeiträge verfasste, setzte sich seit dem Ende der 1950er Jahre immer häufiger die Abkürzung "PKU" durch.
In diese Zeit fiel auch eine Veröffentlichung, die wieder einen entscheidenen Durchbruch bringen sollte: 1944 wiesen Bernheim und Bernheim nach, dass der erste Schritt des Abbaus von Phenylalanin über eine "para-Hydroxylierung" zu der Aminosäure Tyrosin - d.h. nicht zu Phenylbrenztraubensäure - führt. Schon im JAhr 1909 war diese Reaktion von Neubauer postuliert worden und hatte bereits 1913 aufgrund von Leberperfusionstudien von Gustav Embden und seinem Mitarbeiter Baldes am Physoilogisch-Chemischen Institut der damaligen Städtischen Krankenanstalten in Frankfurt/M. eine erste experimentelle Stütze erfahren. Doch gerieten diese Untersuchungen vollkommen in Vergessenheit.
Basierend auf den neuen Erkenntnissen aus den Vierzigerjahren, konnten dann Udenfried und Cooper 1952 erstmalig zeigen, dass in der löslichen Fraktion von Leberextrakten von Säugetieren des Enzym Phenylalanin-Hydroxylase die p-Hydroxylierung von Phenylalanin zu Tyrosin katalysiert, dass diese Reaktionen spezifisch für Phenylalanin ist und die Gegenwart von freiem Sauerstoff erfordert. Kurz danach wurde von Grau und Steele der Nachweis erbracht, dass diese Reaktion irreversibel ist.
Einen ganz großen Durchbruch für das Verständnis der Phenylketonurie brahcte das Jahr 1953 mit der Veröffentlichung von Jervis über die fehlende Aktivität deses Enzyms als boichemische Ursache der Stoffwechselstörung.
Doch von diesem Zeitpunkt an sollte es noch einmal mehr als zwei Jahrzehnte dauern, bis die wesentlichen Einzelheiten des komplexen Enzymsystems bekannt waren, das in der Leber die Umwandlung von Phenylalanin zu Tyrosin steuert. Diese umfangreichen Untersuchungen waren in den 1970er Jahren insbesondere mit dem Namen von Kaufmann und seinen Mitarbeitern verbunden, von den späten Siebziger Jahren an mit Curtius und Niederwieser sowie bis heute mit Blau.
Kaufmann konnte zwischen 1969 und 1971 bestätigen, das bei der sogenannten "klassischen" PKU die Aktivität des Enzyms Phenylalaninhydroxylase fehlte, dass sich aber gelegentlich eine "Restaktivität" bei sogenannten "Varianten" nachweisen ließ. Er bewies auch, dass die Phenylalainhydroxylase nur in Gegenwart eines Cofaktors, Tetrahydrobiopterin, die Umwandlung steuert und dass dieser Cofaktor seinerseits einem eigenen Stoffwechsel unterliegt.
Diese biochemischen Untersuchungen fanden ihre klinische Bestätigung, als in den Siebziger Jahren einige Fälle bekannt wurden, die trotz einer Behandlung der PKU mit Entwicklungsverzögerungen und neurologischen Ausfallserscheinungen einhergingen. Sie erwiesen sich als defekte des Cofaktors, sodass in diesen seltenen Fällen eine Behandlung mit Tetrahydrobiopterin versucht oder auch durchgeführt wurde.
Geringe Aktivitäten der Phenylalanin-Hydroxylase konnten Ende der Sechziger- und Anfang der Siebziger Jahre auch in Pankreas und Niere nachgewiesen werden, desgleichen die Rückresorption von Phenyalanin im Nierentubulus. Doch in weiteren Untersuchungen wurde bestätigt, das die Leber das wichtigste Organ für die Hydroxylierungsreaktion darstellt.
Auszug aus "Phenylketonurie - Ein Modellfall für die Entwicklung der Kinderheilkunde" von Ursula Wachtel, erschienen im Schattauer Verlag |
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